9. Dezember 2015

Aus einem 2014 in dem Fachjournal Drug Discovery Today veröffentlichten Artikel geht hervor, dass in der Alzheimer-Forschung seit Jahrzehnten an der "Alzheimer-Maus" festgehalten wird, obwohl diese sog. Tiermodelle teuer, zeitaufwändig und schlecht reproduzierbar sind und obwohl hunderte von neuen Therapiemethoden, die im Tierversuch vielversprechend waren, in klinischen Studien jedes Mal versagt haben. Wie auch andere "Tiermodelle "ist die "Alzheimer-Maus" nie wissenschaftlich evaluiert worden und trotzdem wird einfach angenommen, die Ergebnisse aus dem Tierversuch seien direkt übertragbar auf den Menschen. Trotz jahrzehntelanger tierexperimenteller Forschung gibt es bisher weder genaue Erkenntnisse über die Pathophysiologie der Erkrankung noch Medikamente, die eine Alzheimer-Demenz heilen oder zumindest in ihrem Verlauf verlangsamen können. Ebenso ineffektiv sind Tierversuche auch bei anderen Erkrankungen wie Schlaganfall, Asthma, Amyotrophe Lateralsklerose, Entzündungen oder Chorea Huntington. Dennoch verlässt sich die Forschung nach wie vor auf Tierversuche und "-modelle". Doch längst gibt es fortschrittliche, verlässliche, sichere und reproduzierbare Methoden, die die Alzheimer-Forschung ohne Tierversuche wesentlich voranbringen könnten.

Die Autorin Langley belegt, dass die standardmäßig an der Maus praktizierten Alzheimer-Versuche medizinisch vollkommen erfolglos sind und die wesentlichen Erkenntnisse und Therapiemöglichkeiten ohne Tierversuche errungen wurden. Auch gibt sie einen Überblick über diese tierversuchsfreien Methoden und zeigt deren vielversprechendes Potenzial auf.

Transgene Alzheimer-Maus ungeeignet

Die mit Abstand am häufigsten in den letzten 15 Jahren für die Alzheimer-Forschung verwendeten Tiere sind transgene Mäuse (Tg-Mäuse), d.h. Mäuse, in die menschliches Erbgut eingebracht wurde. Typisch für eine Alzheimer-Erkrankung sind Ablagerungen von Plaques bzw. Neurofibrillen im Hirn. Zwar entwickeln einige Mäuse diese Ablagerungen, jedoch gibt es kein einziges "Tiermodell", bei dem sich eine Alzheimer-Demenz, so wie sie beim Menschen vorkommt, vollständig ausprägt. Zudem sind die Ergebnisse der Tierversuche art- und zuchtabhängig, d.h. je nachdem mit welcher Tierart oder welcher Mäuse- (oder Ratten)züchtung die Versuche durchgeführt werden, sind die Symptome und Hirnveränderungen unterschiedlich.

Während beim Menschen hauptsächlich die sporadische (also nicht erbliche) Alzheimer-Demenz vorkommt, wird bei den Maus"modellen" die familiäre (erbliche) Alzheimer-Demenz erzeugt. Diese betrifft jedoch lediglich 5% aller Demenzpatienten und ist hier assoziiert mit Mutationen im APP-Gen (Amyloid-Precursor-Protein) bzw. in den Präsenilin-Genen 1 und 2. Bei Mäusen führt keine einzige dieser Mutationen allein oder in Kombination zum vollen Spektrum einer Alzheimer-Erkrankung. Beispielsweise entwickeln Mäuse mit einer APP-Mutation keine kognitiven oder Verhaltensdefizite, die denen einer Alzheimer-Demenz beim Menschen nahekommen. Anders verhält es sich mit den sog. Tau-Proteinen, die einige Tg-Mäuse zwar produzieren, jedoch sind diese Tau-Proteine wie sie Mäuse ausbilden, wiederum beim Menschen mit keiner einzigen Form von Alzheimer assoziiert. Bei der sporadischen Form von Alzheimer-Demenz spielen genetische Varianten im sog. ApoE-Gen eine Rolle, die ausschließlich beim Menschen vorkommen. Um diese Varianten trotzdem bei anderen Lebewesen, wie der Maus, zu erzeugen, sind hochkomplexe genetische Manipulationen nötig, die unvorhersehbare Störfaktoren in die Forschung einbringen können.

Einer der Hauptgründe für das Versagen der Alzheimer-Forschung mit Mäusen und anderen Tieren sind die unüberwindbaren artspezifischen Unterschiede. Nager und Menschen haben sich im Lauf der Evolution bereits vor 65 bis 85 Millionen Jahren auseinanderentwickelt. Entsprechend groß sind artspezifische Unterschiede in Genetik, Pharmakologie, Stoffwechsel, Biochemie, Physiologie und nicht zuletzt Lebenserwartung.

Mehr als 300 Therapiemethoden sind bisher an der "Alzheimer-Maus" und anderen Tieren getestet worden, trotzdem ist daraus auch nach jahrzehntelanger Forschung kein einziges Medikament o.ä. entstanden, das die Erkrankung heilen oder aufhalten kann. Im Gegenteil, die jetzt auf dem Markt erhältlichen Demenzmedikamente sind nicht im Tierversuch entwickelt oder entdeckt worden. Die Verbindung zwischen zu geringen Acetylcholinkonzentrationen (ein Botenstoff) im Hirn und Demenz wurde in den 70er und 80er Jahren durch Analysen an postmortalem Hirngewebe aufgezeigt. Aus dieser Erkenntnis heraus entwickelte man Medikamente, die den Acetylcholinspiegel im Hirn anheben (sog. Cholinesterasehemmer). Und auch wenn diese Medikamente Alzheimer-Demenz nicht heilen können und nur wenige Patienten davon profitieren, so stellten sie doch einen ersten Therapieansatz dar. Seit schließlich vor mehr als zehn Jahren Memantin, ein Medikament, das an einem anderen Botenstoff im Hirn, dem Glutamat ansetzt, entwickelt wurde, sind keine weiteren neuen Arzneimittel mehr auf den Markt gekommen.

Versuche mit transgenen Mäusen können die Wirksamkeit eines neuen Medikamentes nicht (sicher) vorhersagen und somit auch nicht die eventuellen Nebenwirkungen, die diese Medikamente haben könnten. So mussten klinische Studien mit Alzheimer-Patienten abgebrochen werden, weil die Patienten unvorhergesehen zum Beispiel eine Entzündung von Hirn und Hirnhäuten (sog. autoimmune Meningoenzephalitis im Falle des Arzneimittels "AN1792") entwickelten oder sich die Alzheimer-Symptome unter Medikamentengabe sogar verschlimmerten (wie bei "Semagacestat"). Ob ein neues Medikament Alzheimer-Symptome beeinflusst, kann durch Tierversuche nicht vorhergesagt werden.

Die transgene Alzheimer-Maus erweist sich als ungeeignet zur Erforschung der menschlichen Erkrankung und ist, wie auch "Tiermodelle" für andere menschliche Erkrankungen, niemals systematisch evaluiert worden, obwohl von verschiedener Seite empfohlen wird, vor (!) der Durchführung klinischer Studien die klinische Relevanz der präklinischen Versuche (d.h. in aller Regel Tierversuche) z.B. durch systematische Reviews (Übersichtsarbeiten, die zahlreiche Studien systematisch in einen Kontext bringen und zusammenzufassen) zu überprüfen. Zum Zeitpunkt der hier vorliegenden Studie (Veröffentlichung 2011) ist kein einziges systematisches Review über die Vorhersagevalidität der transgenen "Alzheimer-Maus" publiziert worden. Das heißt ihre Validität ist nach wie vor unbewiesen und die Gefährdung von freiwilligen Probanden und Alzheimer-Patienten in klinischen Studien, die auf der Basis dieser Tierversuche durchgeführt werden, wird in Kauf genommen.

Forschung mit menschlichen Zellen

In den letzten Jahren gab es große Fortschritte beim Einsatz menschlicher Zellen für die medizinische Forschung. Im Fokus stehen insbesondere sog. humane induzierte pluripotente Stammzellen (hiPSC), d.h. Zellen, die noch „unreif“ sind und somit umprogrammiert werden können in Nervenzellen (oder je nach Erkrankung in Leber-, Nieren, Muskelzellen etc.). Aus ihnen können zum Beispiel Gewebs- und Krankheitsmodelle konstruiert werden (sog. Tissue Engineering), durch die Einblicke in die Entstehung und den Verlauf von Alzheimer-Demenz und die Rolle verschiedener Nervenzelltypen gewonnen werden können. Mit Stammzellen können Arzneimittel-Screenings durchgeführt und die Reaktion des menschlichen Organismus auf diese Arzneimittel überprüft werden.

Die Forschung mit Stammzellen und menschlichem Gewebe liefert schneller und kostengünstiger patientenrelevante Daten zu Wirksamkeit und möglicher Toxizität neuer Arzneimittel. In Zukunft wäre ein direkter Übergang vom Reagenzglas in klinische Studien möglich, ohne den Umweg über Tierversuche. Mit Zellen und Gewebe können innerhalb kurzer Zeit zahlreiche Medikamente in verschiedenen Dosierungen überprüft werden, was erheblich kostengünstiger wäre als Tierversuche. Zudem kann dadurch das Risiko eines Versagens vielversprechender Arzneimittel im klinischen Versuch minimiert werden.

Forschung an menschlichem Gewebe Verstorbener

Die ersten Alzheimer-Medikamente sind ein Verdienst der Forschung mit dem Gewebe verstorbener Patienten. Dennoch gab es seitdem kaum weitere Forschungen in dieser Richtung, und das obwohl mittlerweile die verfügbaren Gewebsproben von wesentlich besserer Qualität sind als noch in den 70er Jahren und eine Aufschlüsselung der Erbinformation und damit die Identifizierung möglicher krankheitsauslösender Gene heutzutage viel schneller und genauer möglich ist.

Bildgebung

Die Bildgebung verbessert sich stetig. Mittels MRT kann man heute zum Beispiel die Ablagerungen im Hirn eines Alzheimer-Patienten sowie den Verlust an Hirngewebe direkt am Patienten darstellen. Etwas, das früher nur am Gewebe Verstorbener möglich war. Dadurch kann frühzeitig eine Diagnose gestellt und mit der Therapie begonnen werden.
Mit Hilfe der MR-Spektroskopie können Botenstoffe im Hirn identifiziert werden. Daraus ergeben sich Erkenntnisse über den Energiestoffwechsel oder entzündliche Prozesse im Hirn, den Zustand von Nerven- und Gewebszellen oder über die Veränderung der Botenstoffe unter dem Einfluss von Medikamenten.

Die Positronen-Emissions-Tomografie (PET) liefert Informationen über die Verteilung der Plaques im Hirn und damit über den Verlauf einer Alzheimer-Erkrankung.
Das Human Connectome Project nutzt die MRT-Bilder von hunderten Menschen, um eine detaillierte Karte, eine Art Schaltkreis, des menschlichen Hirns zu erstellen. Weiterhin beschäftigt sich das Projekt mit genetischen und Umweltfaktoren, die Einfluss auf das Nervensystem haben könnten und schloss dazu mehr als 300 Zwillingspaare in ihre Studien mit ein. Die Folge ist eine Vielzahl von Daten, die wiederum von anderen Forschungsgruppen genutzt und erweitert werden kann.

Genomweite Assoziationsstudien (GWAS)

Bei vielen Erkrankungen werden Mutationen als (Mit-)Ursache vermutet. Um die entsprechenden Gene zu identifizieren werden genomweite Assoziationsstudien durchgeführt. Hierbei wird die Erbinformation "gesunder" Probanden mit der von Patienten verglichen. Dadurch konnten bereits neun neue Gene identifiziert werden, die mit der sporadischen, also häufigsten, Form der Alzheimer-Demenz assoziiert sind. Da diese Gene u.a. auch das Immunsystem und den Fettstoffwechsel beeinflussen, können sich daraus neue Forschungsansätze oder Therapiemöglichkeiten ergeben. Die deCODE Iceland Study entdeckte eine spezielle Mutation im APP-Gen, die gegen Alzheimer-Demenz schützt, und fand damit die erste schützende Genvariante.

AlzPathway erstellte auf der Basis von über 100 Publikationen mittels eines Computerprogramms eine Art Karte, in der alle bekannten Signalwege, die bei der Alzheimer-Demenz eine Rolle spielen, dargestellt sind. Damit können eventuelle Risikogene, die durch GWAS identifiziert worden sind, ausgewertet werden. Die Daten sind frei verfügbar und können somit von anderen Forschungsgruppen genutzt werden.

Fazit

Trotz fehlender Aussagekraft der Alzheimer-Tierversuche an Mäusen und dem Vorhandensein moderner Methoden ohne Tierversuche wird weiterhin an diesen festgehalten. Forscher machen es sich deshalb oft zur Aufgabe "bessere" Tiermodelle zu entwickeln. Dies erscheint jedoch obsolet, angesichts der unüberwindbaren Artunterschiede und der zur Verfügung stehenden humanspezifischen Modelle. Wenn es um menschliche Erkrankungen geht, sollte auch der Mensch im Mittelpunkt der Forschung stehen, um klinisch relevante Ergebnisse zu erzielen.

Quelle

Langley GR: Considering a new paradigm for Alzheimer´s disease research. Drug Discovery Today 2014: 19(8), 1114-1124