Krebsforschungseffizienz und finanzielle Förderung

23. November 2020

Krebs ist nach wie vor eine der häufigsten Todesursachen weltweit trotz großem Forschungsaufwand und starker finanzieller Förderung.

Es werden zwei Forschungsmodelle in den Fokus genommen; einmal Patient-derived xenografts (PDX; von Patienten stammende Xenotransplantate) und patient-derived organoids (PDO; von Patienten stammende Organoide) von 3 häufigsten Krebserkrankungen von Brust, Darm und Lunge. 

PDX-Modelle sind menschliche Tumore, die durch Injektion von Krebszellen oder Biopsien von Krebspatienten in gentechnisch veränderte Tiere mit geschwächtem Immunsystem erzeugt werden.  

PDO-Modelle sind 3-dimensionale Tumor-Organoide, die aus Patientenbiopsien in vitro kultiviert werden und die die individuellen Tumormerkmale konservieren. 

In der vorliegenden Studie wurde die gesamte Anzahl der Publikationen aus den Jahren 2014 bis 2019 bestimmt, die von Brust-, Darm- und Lungenkrebs handeln. Dann erfolgte eine Aufteilung in die Modelle PDX oder PDO und teils nach Krebsarten, die analysiert wurden. 

Viele Tierversuche, wenig neue Methoden in der Anwendung 

Über die Jahre bleibt die Gesamtzahl der Publikationen pro Jahr ähnlich, 2019 ist sie etwas niedriger, die Anzahl der mit klinischen Studien assoziierten Publikationen sinkt über die Zeit leicht. PDX ist das bevorzugte Forschungsmodell mit 6.751 Publikationen und 38 Publikationen mit klinischem Bezug.

Dem stehen 130 Publikationen für PDOs gegenüber, bei denen sich ein Anstieg über die Jahre beobachten lässt. Aufgrund der geringen Gesamtanzahl verwundert es wenig, dass lediglich eine Publikation einen klinischen Bezug aufweist. Mit fast 70% Anteil werden vor allem Darmorganoide genutzt. Man muss hierbei bedenken, dass die PDX-Technologie im Gegensatz zu PDOs seit Jahrzehnten etabliert ist. 

Tierfreie, humanbasierte Forschung ist stark unterfinanziert 

Die finanzielle Förderung in den USA und UK erhöhte sich über die Jahre für alle 3 Krebsarten; insbesondere die Brustkrebs-Forschung wird stark finanziert. Auffällig ist, dass oft tierfreie und tierbasierte Ansätze innerhalb des gleichen Projekts verfolgt werden. Problematisch und intransparent ist, dass den Publikationen häufig nicht zu entnehmen ist, ob es sich um eine rein tierversuchsfreie Forschung handelt. 

Während 127 PDX-Projekte mit insgesamt 53 Mio. US-Dollar gefördert werden, fallen für die 10 PDO-Projekte 4,4 Mio. US-Dollar ab.

In der EU wurden 13 PDX-Projekte mit 18 Mio. € (durchschnittlich 1,5 Mio. €) gefördert und 5 PDO-Projekte mit 4,7 Mio. € (durchschnittlich 0,9 Mio. €). Generell ist in der EU humanrelevante, tierfreie Forschung massiv unterfinanziert: hier werden lediglich 0,036% der Forschungsgelder investiert. 

In der EU werden knapp 10 Mio. Tiere pro Jahr in Tierversuchen verwendet. 70% davon sind Mäuse, die wiederum 90% der in der Krebsforschung eingesetzten Tiere ausmachen. In den USA werden bei den Tierversuchszahlen Mäuse, Ratten, Fische und Vögel ausgeschlossen, so dass hier keine Daten vorliegen, wie viele Mäuse in der Krebsforschung verwendet werden. 

Ursachen und Lösungsansätze 

Die NIH (National Institutes of Health, USA) investieren ca. 5 Mal mehr Geld in PDX als in PDO. PDO aber erhalten die patienten- und tumorspezifische Biologie, Gen-Medikamenten-Interaktionen können untersucht werden, Biobanken werden ermöglicht, Mittel/Hochdurchsatzfähigkeit ist gegeben, so dass sie schneller und günstiger sind. Sie weisen daher ein höheres und vielversprechenderes Potential auf als ineffiziente „Tiermodelle“. Allerdings müssten Organoid-Modelle für komplexere Krebsarten (z.B. Glioblastoma) verbessert werden – auch hier wäre verstärkte finanzielle Förderung wichtig. 

Diese Gelder sollten laut Autoren auch nicht dazu eingesetzt werden, um Organoide gegen Tiermodelle zu validieren, sondern um herauszufinden, wie gut Organoide die menschliche Physiologie widerspiegeln und wie somit Therapien entwickelt und/oder verbessert werden können. Die Erfolgsrate für Krebsmedikamente liegt bei unter 4%; diese Quote hat sich über 15 Jahre nicht wesentlich verändert. 

Neben vielen Faktoren scheint der Hauptgrund dafür die suboptimale präklinische Testung (d.h. die überwiegend tierexperimentelle Phase) zu sein. Daher ist es wichtig, humanbasierte Methoden voranzubringen, um schneller Resultate neuer Medikamente oder Medikamenten-Kombinationen zu erhalten und schneller diese in der Klinik zu testen, zumal Krebsmedikamente der größte Kostenfaktor im Gesundheitswesen sind. 

Dass es im Rahmen der vorliegenden Analyse nur eine PDO-Publikation mit klinischem Bezug gibt, lässt vermuten, dass es Hindernisse in der Anwendung der neuen Methoden gibt. Würde es sich um die Zulassung von neuen Medikamenten handeln, wäre es erklärbar, da bestimmte Tierversuche gesetzlich vorgeschrieben sind, aber es handelt sich hier um Grundlagen- und angewandte Forschung, wo Tierversuche nicht vorgeschrieben sind. 

Mögliche Gründe sind: regulatorische Passivität, geringe Finanzierung, Nichtverfügbarkeit von menschlichem Gewebe, Mangel an Anreizen, das Potenzial von tierversuchsfreien Methoden zu erforschen, fehlende Verfügbarkeit von Informationen über geeignete Ersatzmodelle, mangelnde Integration von In-vitro- und In-vivo-Forschung und die Möglichkeit, dass Tradition und Konservatismus dazu führen könnten, dass Forscher zögern, das Potenzial von tierversuchsfreien Ersatzmethoden zu erforschen. 

Hier muss mit geeigneten Maßnahmen wie vermehrte finanzielle Förderung von humanrelevanten Forschungsprojekten und Trainingsprogramme für diese Methoden gegengesteuert werden.

Originalpublikation

Lindsay J. Marshall, Marcia Triunfol, Troy Seidle. Patient-Derived Xenograft vs. Organoids: A Preliminary Analysis of Cancer Research Output, Funding and Human Health Impact in 2014–2019. Animals 2020; 10 (1923); doi:10.3390/ani10101923